Глюконеогенез
Глюконеогене́з (от греч. γλυκύς – сладкий, нео. и . генез ), универсальный ферментативный процесс синтеза глюкозы из неуглеводных предшественников, обнаруженный у всех организмов . У высших животных протекает в основном в печени и в значительно меньшей степени в корковом слое почек .
Исходным продуктом, из которого в ходе глюконеогенеза образуется глюкоза, является пировиноградная кислота (ионная форма – пируват). Последовательность превращений в глюконеогенезе противоположна гликолизу , в ходе которого глюкоза превращается в пируват; поэтому эти два процесса включают ряд общих этапов, в которых участвуют одни и те же ферменты . Однако из-за трёх необратимых реакций гликолиза (1, 3, 10) «в обход их» протекают другие реакции, свойственные только глюконеогенезу, вследствие чего этот процесс нельзя считать простым обращением гликолиза.
У млекопитающих глюконеогенез начинается с реакции карбоксилирования пирувата в митохондриях (при участии фермента пируваткарбоксилазы), приводящей к образованию щавелевоуксусной кислоты (ионная форма – оксалоацетат) с потреблением энергии одной молекулы аденозинтрифосфата (АТФ):
Пируват+СО2+АТФ→Оксалоацетат+АДФ+Фн,
Для последующего транспорта из митохондрий в цитозоль , где протекают последующие реакции глюконеогенеза, оксалоацетат восстанавливается под действием малатдегидрогеназы в яблочную кислоту (ионизированная форма – малат). Последняя поступает в цитозоль, где под действием цитозольной малатдегидрогеназы происходит её обратное превращение в щавелевоуксусную кислоту, которая при участии фосфоенолпируваткарбоксикиназы и за счёт второй высокоэнергетической фосфатной связи молекулы гуанозинтрифосфата (ГТФ) превращается в фосфоенолпируват:
Оксалоацетат+ГТФ→фосфоенолпируват+СО2+ГДФ+Фн,
где ГДФ – гуанозиндифосфат.
Далее две молекулы фосфоенолпирувата в пяти обратимых реакциях гликолиза превращаются во фруктозо-1,6-дифосфат, который, в свою очередь, при участии фруктозо-1,6-дифосфатазы превращается во фруктозо-6-фосфат. Последний изомеризуется в глюкозо-6-фосфат, из которого под действием глюкозо-6-фосфатазы образуется глюкоза. На синтез одной молекулы глюкозы из пирувата затрачивается энергия, аккумулированная в четырёх молекулах АТФ и двух молекулах ГТФ.
Помимо пирувата, важнейшими предшественниками глюкозы служат молочная кислота (ионизированная форма – лактат), которая образуется в больших количествах в мышцах при физической работе и переносится с током крови в печень в ходе цикла Кори , метаболиты цикла трикарбоновых кислот , некоторые аминокислоты . В ходе различных метаболических реакций эти соединения сначала превращаются в пируват или оксалоацетат, которые затем включаются в глюконеогенез. Глицерин , образующийся при гидролизе жиров , превращается в дигидроксиацетон-фосфат. В отличие от животных , у растений и микроорганизмов субстратом глюконеогенеза может служить ацетил-КоА , который образуется при β-окислении жирных кислот и поступает в глиоксилатный цикл , в ходе которого происходит превращение жирных кислот в углеводы .
Ферменты глюконеогенеза, пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-дифосфатаза, катализирующие обходные реакции гликолиза, являются объектами сложной регуляции. Пируваткарбоксилазу аллостерически активирует ацетил-КоА, а действие фруктозо-1,6-дифосфатазы ингибируют фруктозо-2,6-дифосфат и аденозинмонофосфат (АМФ). Глюкагон через систему внутриклеточной сигнализации, включающую образование циклического 3’,5’-аденозинмонофосфата (цАМФ) и активацию фермента протеинкиназы , вызывает фосфорилирование фосфофруктокиназы-2. Это приводит к снижению образования фруктозо-2,6-дифосфата – главного аллостерического регулятора гликолиза и глюконеогенеза – и увеличению скорости последнего. Таким образом, гормоны и внутриклеточные метаболиты осуществляют разнонаправленную регуляцию активности ферментов гликолиза и глюконеогенеза.
Глюконеогенез играет важную роль в поддержании необходимого для работы мозга нормального уровня глюкозы в крови, который в условиях голодания всецело определяется глюконеогенезом. При сахарном диабете глюконеогенез вносит большой вклад в развитие гипергликемии , поэтому ингибиторы глюконеогенеза (преимущественно фруктозо-1,6-дифосфатаза) стали использоваться в качестве средств медикаментозной терапии этого заболевания .
Медведев Алексей Евгеньевич . Первая публикация: Большая российская энциклопедия, 2007.
Источник